Les 16 clefs pour comprendre le manganèse et les maladies du cerveau
Auteur : Dr Paulcarl, médecin généraliste, novembre 2017.
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https://fr.slideshare.net/carlpaul1/16-clefs-pour-comprendre-le-manganese-et-les-maladies-du-cerveau-dr-paulo-c-81723923
1ère clef Le manganèse est un métal lourd méconnu comparativement au fer et au cuivre. Il possède une proximité structurale proche du fer, ce qui fait que sa physiologie « flirte » régulièrement avec celui-ci. Et souvent, quand on parle du manganèse, le fer n’est pas très loin non plus car les transporteurs qui s’occupent du fer dans l’organisme prennent en charge le manganèse. Ce qui implique que les antioxydants efficaces contre le fer sont souvent ceux pour le manganèse. Source: Ye Q et Coll. Influence of iron metabolism on manganese transport and toxicity. Metallomics. 2017 Aug.
2ème clef Tous comme les autres métaux lourds, nous avons des besoins nutritionnels en manganèse (pour le fonctionnement d’enzymes, pour les protéines) mais il a aussi un pouvoir oxydant et neurotoxique en cas d’excès comme le fer. Ce métal possède comme le fer un tropisme pathologique pour les structures du cerveau qu’on appelle les noyaux du cerveau en cas d’excès ou d’accumulation.
3ème clef Les noyaux du cerveau sont appelés les « noyaux gris centraux » ou « basal ganglia » car ils sont à la base du cerveau à côté du thalamus (un autre noyau du cerveau). Ces noyaux sont impliqués dans les processus de mémorisation, de motricité et d’apprentissage. C’est là que le manganèse à tendance à s’accumuler.
4ème clef Ces noyaux sont proches de ceux impliqués dans le syndrome de Parkinson comme la substance noire (Locus Niger). Mais la substance noire n’est pas dans les noyaux gris centraux bien qu’elle ait quelques connections. La lésion de ces noyaux ou l’accumulation de manganèse dans ces noyaux (notamment celui que l’on nomme le Globus Pallidus) provoque le « manganisme », un syndrome ressemblant à celui du Parkinson. Dans le manganisme, les troubles moteurs n’apparaissent pas tout de suite. Il peut y avoir des troubles cognitifs ou psychiques au départ.
5ème clef Le syndrome classique décrit lors d’excès au manganèse s’appelle le « manganisme ». Il s’apparente au Parkinson (par ces symptômes de dysfonctions cognitives et motrices), bien que ce sont des Page 2 sur 5 entités distinctes (notamment par l’accumulation de manganèse dans la Globus Pallidus et notamment la L dopa donné au Parkinsonien ne marche pas dans le manganisme). Mais, le manganèse peut aussi s’accumuler dans la substance noire (la substance noire est une des parties lésées dans le Parkinson).
6ème clef Plusieurs systèmes de neurotransmissions peuvent être touchés par le manganèse : dopaminergique principalement, mais aussi le cholinergique et le Gaba-ergique. En fait, il y a une perturbation du système cholinergique (inhibition des récepteurs à l’acétylcholine, perturbation de l’acétylcholinestérase). Le manganèse peut perturber tout le système à tous les échelons du circuit neuronal (pré-synaptique, post-synaptique, astrocytes, etc.) et on se doute aussi sur la jonction nerf muscle (jonction cholinergique). On suppose que le système cholinergique est également atteint dans le parkinson et le manganisme. Toutefois, les effets du manganèse sont reliés à un déséquilibre entre les deux systèmes dopaminergique et cholinergiques prédominant dans les noyaux gris centraux (basal ganglia). Les auteurs relèvent de fait que le système cholinergique participe du système anti-inflammatoire notamment par le nerf vague. Comme le manganèse inhibe et perturbe les synapses cholinergiques, il augmente l’inflammation générale du corps en cas d’excès, et donc le taux de stress oxydant général. Note complémentaire sur la 6ème clef : Le manganèse en dehors d’être un co-facteur dans les synapse glutaminergique et Gaba-ergique. Lors de son excès, il possède un effet sur les synapses cholinergiques. Cet effet s’exerce à tous les niveau : présynaptique, synthèse de l’acétylcholine, perturbation de l’acétylcholinestérase (parfois augmente ou baisse selon les expériences, baisse des récepteurs à l’acétylcholine (nicotiniques lors de certaines expériences, muscariniques dans d’autres). Il perturbe la synthèse dans les mitochondries en produisant des radicaux libres. Perturbe des protéines de liaison à l’acétylcholine dans l’astrocyte. Source: Finkelstein Y, Milatovic D, Aschner M. Modulation of cholinergic systems by manganese. Neurotoxicology. 2007 Sept. Source : Peres et al. BMC Pharmacology and Toxicology (2016). Manganese-induced neurotoxicity: a review of its behavioral consequences and neuroprotective strategie”
7ème clef Le manganèse comme beaucoup d’autres ions métalliques est finement régulé par des transporteurs (soit des exportateurs et importateurs). Le déficit congénital par exemple d’un exportateur peut aboutir à une accumulation de manganèse précoce chez l’enfant avec des troubles moteurs ou psychiques. D’ailleurs voici un lien vidéo sur ce type de manganisme et les déficiences cliniques, notamment concernant le SLC30A10 (Solute carrier family 30 member 10). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3664426/bin/mds0027-1317-SD2.mp4 Ces patients ont un taux de manganèse 10 fois plus élevé et l’IRM montre des hauts taux de manganèse accumulé dans la « basal ganglia » sans avoir une histoire d’exposition élevée au manganèse. Source du lien vidéo tiré de l’article suivant : Stamelou M et coll. Dystonia with brain manganese accumulation resulting from SLC30A10 mutations: a new treatable disorder. Mov Disord. 2012 Sep. Page 3 sur 5
8ème clef Seulement, un petit pourcentage est absorbé par l’intestin, la barrière intestinale contrôle finement l’absorption du Mn et le métal est rapidement et efficacement excrété via la bile tant qu’il n’y a pas de pathologie hépatique associée. Il est mieux absorbé par voie aérienne (voie nasale) lors d’une exposition professionnelle par exemple (mineur) que par voie digestive (contrôle d’absorption). Il pourra ensuite s’accumuler dans les noyaux gris centraux via la voie olfactive.
9ème clef Le manganèse participe aux réactions physiologiques nerveuses en tant que cofacteur. Dans l’organisme Il participe à la néoglucogenèse, au cycle de Krebs, au système de défense anti-oxydatif (la SoD = superoxyde dismutase). Dans le cerveau Le manganèse est utilisé comme cofacteur avec la glutamine synthétase (GS) localisé dans les astrocytes (cellules nerveuses aux multiples fonctions : soutien, nutritionnelles, défense antioxydante).
10ème clef La glutamine synthétase une enzyme clé avec comme cofacteur du manganèse dans l’astrocyte car : 1 - neutralise le glutamate (excitateur du cerveau, c’est la pédale d’accélaration). 2 - neutralise les ions ammonium (l’ammoniac en fait toxique que le foie récupère aussi). En fait, l’astrocyte est un petit peu comme un « petit foie ». Source : Tardy Marcienne. Astrocyte et homéostasie, 1991, médecine et sciences, n°8, vol 7.
11ème clef Nous avons parlé des transporteurs. Celui qu’il faut connaitre en tant qu’importateur de manganèse c’est le DMT1 (Divalent métal transporteur 1). Il s’avère qu’il a une affinité supérieure au manganèse alors qu’il était étudié pour le métabolisme du fer chez les scientifiques au début. L’affinité supérieure du transporteur DMT1 pour Mn met la « puce à l’oreille » des chercheurs concernant l’implication du manganèse dans le Parkinson. Au-delà des effets connus du fer et des tentatives de chélation conservatrice du fer par défériprone par les équipes de neurologie (notamment à Lille). Voici dans l’ordre son affinité selon les ions : Mn > Cd > Fe > Pb puis cobalt équivalent au nickel > zinc. Où est exprimé le DMT1 dans le cerveau ? Dans les noyaux gris centraux y compris dans les zones impliquées dans l’émergence d’un syndrome parkinsonien comme la substance noire (locus niger). Mais aussi dans les autres zones concernant le noyau hypothalamique, le striatum et enfin le globus pallidum (zone plus spécifique du manganisme) Nous avions vu que le globus pallidum pouvait être une zone d’accumulation de manganèse. Mais nous voyons également qu’au travers de l’expression de DMT1 que les zones d’accumulation de manganèse peuvent être plus étendue (épousant un peu celle du fer). Page 4 sur 5 11ème clef (suite et développement) Nous pouvons représenter pour cela, le SNC (système nerveux central) comme une grosse cellule avec 8 entrées membranaires possibles correspondant aux 8 transporteurs cités dans l’article sur le manganèse de Tanara V. Peres et coll. en 2016 dans le BMC Pharmacology and Toxicology.
12ème clef La recette du cocktail de métaux lourds pour avoir un parkinson (en dehors des pesticides et autres produits chimiques) : L’implication d’autres facteurs dans la genèse d’un Parkinson, ne facilite pas la tâche de l’identification d’une cause unique ou « aggravante » majeure. D’autres métaux divalents peuvent être impliqués dans l’émergence d’un Parkinson car le « cocktail : plomb, fer, manganèse » prédispose à ce syndrome.
13ème clef Concernant le manganèse TRIvalent : La majorité du manganèse dans le corps est à l’état divalent (Mn 2+), mais il existe un petit taux sous forme trivalente (Mn3+) qui n’est pas pris en charge par les transporteurs transmembranaires (comme le DMT1). Mais c’est pris en charge par la transferrine et le récepteur à la transferrine (qui normalement s’occupent du métabolisme du fer). L’apport du manganèse Trivalent au SNC se fait par la circulation sanguine. L’exposition au manganèse augmente le taux d’expression du récepteur à la transferrine. Ce dernier va prendre en charge le manganèse trivalent dans une vésicule, et sera transformé en manganèse Divalent. Ce manganèse Divalent sera repris en charge par les transporteurs classiques type DMT1. Source: Thomas E gunter et coll. Manganese transport via the transferrin mecanism. Neurotoxicology , january 2013.
14ème clef Effet sur le système dopaminergique : Les études sur la toxicité du manganèse sur le système dopaminergique sont connues depuis longtemps notamment d’après les travaux d’Eriksson et Coll. en 1984. Le manganèse abîme les axones à dopamine du cerveau. Source : Eriksson H et Coll. Effects of manganese on the nervous system. Acta Neurol Scand Suppl 1984.
15ème clef Le taux alpha-synucléine, un reflet de l’exposition au manganèse : L’alpha-synucléine semble protéger le neurone contre l’effet oxydant du manganèse. Et elle a même été proposée comme lieu de stockage intracellulaire du manganèse. Source : Dučić T et Coll. Alpha-Synuclein Regulates Neuronal Levels of Manganese and Calcium. ACS Chem Neurosci. 2015 Oct. Page 5 sur 5
16ème clef STRATEGIE NEUROPROTECTRICE CONTRE LE MANGANESE La dépendance de l’exposition Tout d’abord la voie aérienne est la plus biodisponible pour l’absorption du manganèse. Des systèmes d’aérations sont donc tout à fait pertinents pour éviter le manganèse. L dopa On aurait pu s’attendre à ce que la L dopa soit utile, mais ce n’est pas le cas. Car ce ne sont pas les mêmes voies qui sont atteintes que dans le Parkinson. La voie nigro-striées semble intacte. Antioxydants endogènes Vitamine E Gluthation N acétyl-cystéine Extraits de plantes Acai (Euterpe oleracea) Melisse (Melissa oficinalis) Sylimarine Lycopène Agents chélateurs Agents chélateurs du fer EDTA Substances chimiques Organochalcogènes Source : Peres et al. BMC Pharmacology and Toxicology (2016);Manganese-induced neurotoxicity: a review of its behavioral consequences and neuroprotective strategies".